Гепаринаас шалтгаалсан тромбоцитопенийн үед хэрэглэх гепарины бус антикоагулянт

Манай оронд фракцлагдаагүй гепариныг эмнэлзүйд зүрх судасны эмгэг, хагалгааны дараа өргөн хэрэглэдэг. Гэтэл гепарин гаднаас орж байгаа макромолекул тул дархлааны урвал өрнөх магадлалтай. Ялангуяа гепарины эсрэг эсрэгбие үүсч, тромбоцит эсийн гадаргуу дээр иммункомплексын нөлөөгөөр дархан бүрдэлийн урвал явагддаг.   Антикоагулянт үйлдэл үзүүлэх бус харин цусны бүлэгнэлт явагдаж тромбо, эмболийн хүндрэл өгнө.

Хэрвээ гепариныг урьдчилан сэргийлэх ба эмчилгээний тунгаар антикоагулянтаар үйлдэлээр хэрэглэх үед тромбо, тромбоэмболийн хүндрэл үүсэхэд гепаринаас шалтгаалсан тромбоцитопениг сэжиглэх хэрэгтэй. Гэтэл заримдаа эмнэлзүйд уг антикоагулянтийн тунг нэмэгдүүлдэг. Энэ тунг нэмэгдүүлэх арга хэмжээ хүндрэлийг улам даамжруулж гүнийн венийн тромбоз, тромбо ба эмболийн хүндрэлд хүргэнэ. Иймд гепаринаас шалтгаалсан тромбоциопенийг эмнэлзүйд цаг алдалгүй оношилж, арга хэмжээг авч байх үүднээс энэхүү өгүүллийг орчуулан хүргэж байна.

Жишээ 1. 57 настай эрэгтэй өвдөгний үе солиулах мэс заслаас 7 хонгийн дараа гүнийн венийн тромбоз хүндрэлийн улмаас эмнэлэгт үргэлжлүүлэн хэвтсэн. Бага молекул жинтэй гепариныг хагалгааны дараах өдрөөс эхлэн урьдчилан сэргийлэх тунгаар хэрэглэсэн. Улмаар зүүн хөл хавагнаж эхэлсэн. Тиймээс гүнийн венийн тромбо сэжиглэж хэт авиан шинжилгээг зүүн хөлд хийсэн. Зүүн хөлний ойрын хэсгийн гүнийн венийн тромбоз илэрсэн. Цусны дэлгэрэнгүй шинжилгээнд тромбоцитын тоо 300х109/л-ээс 125х10*9/л хүртэл багассан ба энзим холбох шинжилгээгээр тромбоцитын хүчин зүйл-4 (PF4 – platelet factor 4)-тэй гепарины комплексын эсрэг үүссэн эсрэгбие өндөр титртэй тодорхойлогдож, гепаринаас шалтгаалсан тробоцитопени болох нь батлагдсан. Өвчтний бөөрний үйл ажиллагаа хэвийн байсан.

Эмнэлзүйн асуудал

Гепаринаас шалтгаалсан тромбоцитопени бол гепаринтай нэгдсэн тромбоцит эсийн тромбоцитын хүчин зүйл-4 эпитоптой тохирох IgG эсрэгбиеээр нөхцөлдсөн протромботик эмгэг юм. Энэ үед тромбоцитын тоо дунд зэргээр хүртэл буурдаг онцлогтой. Зарим өвчтөнд тромбоцитопени үүсээгүй байдаг боловч тэдгээрийн тромбоцитын тоо эмчилгээ эхлэх үеийн хэмжээнээс 50% буурсан байдаг. 

Гепаринаас шалтгаалсан тромбоцитопени үүсэх эрсдэл өвчтний өвөрмөц байдал, гепарин ашигласан хэлбэр ба эмнэлзүйн онцлогтой холбоотой байдаг. Ахимаг насны өвчтөн ба эмэгтэй хүн уг эмгэг үүсэх эрсдэл их байна. Мэс засал хийлгэсэн өвчтөн энгийн гепарин эмчилгээ хийлгэж буй өвчтнөөс өндөр эрсдэлтэй, яагаад гэвэл магадгүй мэс заслын үед эдийн гэмтлийн явагдаж цитокин ялгардаг, ихэвчлэн үений мэс заслын үед үүсэх өндөр эрсдэлтэй байдаг онцлогтой. Гэвч заримдаа сүүлд хийгдсэн anti-PF4-гепарины эсрэгбиеийн судалгаагаар эсрэгбие үүсэхэд хялбар зарим хүмүүст (харшил, хэт мэдрэгшилтэй гэх мэт хүмүүс) гепарин хэрэглэсний дараагаар ч эрүүл хүмүүст тохиолдоно. Заримдаа олон хүчин зүйлээс шалтгаалж эмнэлзүйд тэр бүр үүсээд байдаггүй. 

Гепаринаас шалтгаалсан тромбоцитопени үүсэх эрсдэл бол гепарин эмчилгээний хугацаа ба гепарины молекулын онцлогтой холбоотой. Мэс заслын дараах өвчтөнд том молекулт гепарин (3000 – 30000 дальтон) хэрэглэхэд бага молекул жинтэй гепаринаас (2000 – 9000 дальтон) өндөр эрсдэлтэй (1.0 – 5.0%) ба бага молекулт гепарины хувьд 0.1 – 1.0% эрсдэлтэй байдаг. Fondaparinux (1728 дальтон) гепарины доторх антитромбиныг агуулсан пентасахарид бүтэцтэй синтетик аналоги. Тиймээс гепаринаас шалтгаалсан тромбоцитопени үүсгэх эрсдэл өчүүхэн бага байдаг. Тромбоцитопени ихэвчлэн гепарин хэрэглээд 5-10 хонгийн дараагаар тохиолдоно. Учир нь гепаринаас шалтгаалсан тромбоцитопени хурдан үүсдэг. Anti-PF4-гепарины эсрэгбиетэй гепарин холбогдож дархлааны урвал явагдаж буй өвчтөнд гепарин хэрэглээд цагийн дотор ялтасын тоо огцом буурч эхэлдэг. Мөн тромбоцитопенийн онцлог ба гепарины эмчилгээний дараах хэдэн долоо хоногт гепаринаас шалтгаалсан тромбоцитопени аажуу үүсч тромбозын хүндрэл тохиолдож болно.

Гепарин

Тромбоз бол эмчилгээ хийгдээгүй өвчтний хагаст нь тохиолдох ба ялтасын тоо буурахтай хавсарч тромбоз тохиолдож болно. Гепаринаас шалтгаалсан тромбоцитопенитэй тромбоэмболийн хүндрэл хавсарсан үед амь насанд аюултай ба ихэвчлэн гүнийн венийн тромбоз, уушигны эмбол, зүрхний шигдээс, тархины шигдээс ба захын артерийн тромбозоос шалтгаалж мөчдийн үхжил үүсч, улмаар тайруулах хүндрэл ч гарна. Хааяа тохиолдох эмнэлзүйн илрэл ихэвчлэн цочмог системийн урвал ба гепарин тарьсан хэсэгт үхжилт гэмтэл илрэнэ. Венийн тромбын хүндрэл бол артерийн судасны хүндрэлээс 4 дахин илүү тохиолдоно. Гепаринаас шалтгаалсан тромбоцитопени үүссэний улмаас шалтгаалсан нас баралт ойролцоогоор 5-10% байдаг, ихэвчлэн хоёрдогч тромбын хүндрэл амь насанд аюултай. Гэвч гепаринаас шалтгаалсан тромбоцитопени бол ховор биш гэдгийг оношилж хүлээн зөвшөөрсөөр байна. Энэ dichotomy хэлбэрээр тохиолдоно. Яагаад гэвэл заримдаа бусад шалтгааны улмаас үүссэн тромбоцитопенитэй өвчтөнд илрэнэ. Тромбоцитопенитэй өвчтөнд энгийн сорил ашиглаж гепаринаас шалтгаалсан тромбоцитопени оношлоход мэдрэг боловч өвөрмөц бус байдаг.

Эмгэг жам ба эмчилгээний нөлөө

Гепаринаас шалтгаалсан тромбоцитопени бол тромбоцитын хүчин зүйл 4-тэй холбогдох хэсэгтэй IgG эсрэгбие нэгдэж үүсгэдэг. Энэ урвалын нөлөөгөөр тромбоцит идэвхжиж гепарин холбоот хемокиныг ялгаруулдаг. Энэ иммуникомплекс ихэвчлэн цусан дахь тромбоцит, моноцит ба заримдаа эндотель эсүүдийн гадаргуу дээр байрлаж, Fcγ IIa (FcγRIIa) рецептортой холбогдоно (зураг 1). Уг эсрэгбие тромбоцитын FcγRIIa рецептортой бүрдэл үүсгэж, тромбоцитыг хүчтэй идэвхжүүлэх ба прокоагулянт бичил цэврүү чөлөөлөгдөж эхэлнэ. Тромбоцит ба моноцитын бичил цэврүү байдлаар эдийн хүчин зүйл чөлөөлөгдөх замаар бүлэгнэлтийн гинжин урвалыг идэвхжүүлэх, бүлэгнэлтийн VIIa хүчин зүйлтэй холбогдох, бүлэгнэлтийн IX ба X хүчин зүйлийг идэвхжүүлдэг. Бичил цэврүү фосфолипидын мембраны гадаргууд анион үүсгэх замаар бүлэгнэлтийн гинжин урвалыг нөхцөлдүүлнэ. Ихэвчлэн энэ гадаргууд үүссэн комплекс (эдийн хүчин зүйл, бүлэгнэлтийн VIIa ба X хүчин зүйл), дотоод tenase комплекс (бүлэгнэлтийн VIIIa, IXa, ба X хүчин зүйл) ба протромбиназа комплекс (бүлэгнэлтийн Va, Xa хүчин зүйл ба протромбин) зэрэг бүлэгнэлтийн гинжин урвалын комплекс үүсч хуримтлагдана (зураг 2). 

Энэ урвал гепаринаас шалтгаалсан тромбоцитопенийг үүсгэх эрсдэл ба anti-PF4–гепарины эсрэгбиеийн хөгжил хоорондоо ялгаатай явагдана. Улмаар гепаринаас шалтгаалсан тромбоцитопенитэй өвчтөн anti-PF4-гепарины эсрэгбие агуулдаг боловч, anti-PF4-гепарины эсрэгбиетэй ихэнх өвчтөнд гепаринаас шалтгаалсан тромбоцитопени тэр бүр үүсээд байдаггүйд оршино. Зарим эсрэгбие эмгэгтөрүүлэгч болох нь тодорхойгүй ба PF4–гепарин комплексын хэмжээ эсвэл эсрэгбиеийн титртэй холбоотой байдаг. Цаашилбал зарим өвчтөнд эмгэгтөрүүлэгч anti-PF4-гепарины эсрэгбиеийн ялгаран хөгжил бусад эсрэгбиеэс илүүтэй байдаг. Магадгүй энэ ялгаран хөгжил титэм судасны bypass мэс засалд орсон өвчтөнд илүү ихээр ажиглагдана. Аnti-PF4–гепарины эсрэгбиеийн идэвхжил мэс заслын дараах өвчтөнд 20-50% илэрцтэй байдаг. Гепаринаас шалтгаалсан тромбоцитопени үүсэх эрсдэл 1% байвал өндөр гэж үзнэ. Харин үений мэс засалд орсон өвчтний 10%-д зөвхөн anti-PF4-гепарины эсрэгбие үүсэх боловч гепаринаас шалтгаалсан тромбоцитопени эдгээр өвчтнүүдийн хагас хувьд үүснэ. Гепаринаас шалтгаалсан тромбоцитопенийн эмчилгээнд явж буй гепариныг шууд зогсоох ба тромбин, бүлэгнэлтийн Х хүчин зүйлийн нөлөөгөөр идэвхжсэн бүлэгнэлтийн гинжин урвалыг хам холбогдохгүй байх антикоагулянтыг хэрэглэхэд эмгэг урвал зогсох боломжтой болдог. Иймээс парэнтерал замаар янз бүрийн бэлдмэл болох тромбиныг дарангуйлагч, argatroban-г хэрэглэх, рекомбинант hirudins, lepirudin ба desirudin-г хэрэглэх, bivalirudin, синтетик bivalent hirudin аналоги орно. Мөн парэнтерал замаар бүлэгнэлтийн Xa хүчин зүйлийг дарангуйлагч danaparoid ба fondaparinux-ыг хэрэглэдэг. Уух хэлбэрээр шууд тромбин дарангуйлагч dabigatran-г энэ зорилгоор хэрэглээд байдаггүй.

Эмнэлзүйн хэрэглээ ба эмнэлзүйн нотолгоо

Саяхан гепарин эсвэл бага молекул жинтэй гепарин хэрэглэсэн өвчтөнд тромбоцитопени (тромбоцитын тоо >50% багассан бол) үүсэх, тромбоз эсвэл гепарин тарьсан хэсэгт арьсны үхжил үүссэн үед сэжиглэнэ. Тромбоцитопенитэй бүх өвчтөнд гепаринаас шалтгаалсан тромбоцитопени оношлогдох нь харьцангуй ховор. Хэрвээ тестийн оношилгоо багассан бол уг эмгэгийн өндөр тархалттай хүн амд тэр бүр оношлогдохгүй. Иймээс ихэвчлэн 4Т оноо ба HIT Expert Probability (HEP) оноог гепаринаас шалтгаалсан тромбоцитопени эмгэгийг оношлох зэргээр оношилгооны аргыг улам хөгжүүлсээр байна.

Энэ онооны систем өндөр сөрөг магадлалын утгатай байдаг боловч бага эерэг таамагласан утгатай байдаг. 2 онооны системийг хязгаарлагдмал байдлаар ашигладаг. 4Т оноог түгээмэл бус байдлаар хэрэглэж байна, харин одоогоор HEP оноог хэрэглэж байгаа ба цаашид хүчин төгөлдөр байх нь эргэлзээтэй юм. Онооны системийг зүрх уушигны bypass мэс засалд орсон өвчтөнд ашиглахыг боловсронгуй болгож байгаа боловч баталгаажуулах шаардлагатай байна. Серологийн шинжилгээний 2 ерөнхий онцлог шинжийг гепаринаас шалтгаалсан тромбоцитопенийг оношлоход ашигладаг. Үүнд: эсрэгбиеийг тодорхойлох тоон үзүүлэлттэй шууд холбох сорил ба энэ эсрэгбиеэр дамжин тромбоцитын идэвхжлийг тодорхойлох үйл ажиллагааны сорилыг ашигладаг. Шууд холбох сорил (эсвэл энзим дархлааны сорил) хурдан илрүүлэх ба PF4-гепарин комплекстэй эсвэл төстэй молекултай холбогдсон эсрэгбиеийн титрийг хэмжинэ. Энэ сорил өндөр мэдрэг (ойролцоогоор 100%) гэвч бага өвөрмөц шинж чанартай. Ийм учраас сөрөг сорил үнэндээ оношилгооны үүрэггүй ба гепарин суурьт антикоагулянтаас шалтгаалсан тромбоцитопенид ховор хэрэглэдэг.

Гэсэн хэдий ч хуурамч эерэг үр дүн элбэг гардаг ч оношлох бололцоотой байдаг, тэр ч байтугай эсрэгбиеийн хэмжээтэй (гэрлийн нягтралыг хэмжих) холбоотой үе шатанд үүсэх ба IgG дэд бүлгийн эсрэгбиеийн илрэлтийг хязгаарлана. Тодруулбал үйл ажиллагааны сорил болох серотонин ялгаруулах сорил, гепаринаас шалтгаалсан тромбоцитын аггрегацийн сорил хоёулаа өндөр мэдрэг ба өвөрмөц чанар өндөртэй. Энэ сорилын хэрэглээ эмнэлзүйд хязгаарагдмал яагаад гэвэл стандарт лавламж байхгүй, удаан хугацаа шаарддаг, хийх боломж хомсдол юм. 

Бид өндөр магадлалтай өвчтөнг сэжиглэх (эмнэлзүйн туршлагад суурилсан эсвэл эмнэлзүйн онооны системээр тооцоолох) ба хүчтэй эерэг IgG anti-PF4–гепарин энзимийн дархлааны шинжилгээгээр оношлохдоо үйл ажиллагааны сорилыг хэрэглэдэггүй. Гэвч энэ стратеги проспектив судалгаагаар хүчин төгөлдөр бус. Гэсэн хэдий ч өвчтөнд гепаринаас шалтгаалсан тромбоцитопенид өндөр эмнэлзүйн магадлалтай байдаггүй, энзимийн дархлааны шинжилгээ төөрөгдөлд оруулах боломжтой ба зөвхөн ганц сорилоор оношилгоонд ашигладаггүй. Гепаринаас шалтгаалсан тромбоцитопенитэй өвчтөнд хэрэглэх хамгийн тохиромжтой антикоагулянт тодорхойгүй боловч эмгэгийн биологийн үндэс, янз бүрийн онцлогоор шалтгаалж өөрчлөгдөж байдаг. Энэ тромбин ба бүлэгнэлтийн Ха хүчин зүйлд нөлөөлөх байдлаар идэвхжсэн бүлэгнэлтийн гинжин урвалд шууд үйлчлэх ба түр зуур зогсоох чадвартай байдаг; бага цус алдах эрсдэлтэй холбоотой байдаг; энд хяналт шаардлагатай эсвэл хялбар хянагдах ёстой ба магадгүй эмч нар түүнийг мэдэж хэрэглэх явдал маш чухал. Судалгаагаар гепаринаас шалтгаалсан тромбоцитопенид хэрэглэх антикоагулянтыг үнэлэх арга хязгаарлагдмал, ихэвчлэн өвчний түүхээс хянах, ихэвчлэн өвчтний түүх ба бага хэмжээтэй дээж авч ашигладаг.

Парэнтерал замаар шууд тромбиныг дарангуйлах

Парэнтерал замаар шууд тромбин дарангуйлагчийг гепаринаас шалтгаалсан тромбоцитопенийн эмчилгээнд өргөн ашигладаг. Argotroban бол гепаринаас шалтгаалсан тромбоцитопенийн эмчилгээнд АНУ-ын Food and Drug Administration (FDA) байгууллага зөвшөөрсөн ба bivaliridin-ыг бол гепаринаас шалтгаалсан тромбоцитопенитэй эсвэл үүсэх эрсдэлтэй өвчтөнд титэм судас сэтгүүрдэх үед АНУ хэрэглэхийг зөвшөөрсөн.

Desirudin-г бол гепаринаас шалтгаалсан тромбоцитопенийн эмгэгт ашиглахыг зөвшөөрөөгүй, гэвч түнхний хугарлын мэс заслын дараах гүнийн венийн тромбозоос урьдчилан сэргийлэх зорилгоор хэрэглэхийг зөвшөөрсөн. Lopirudin бол гепаринаас шалтгаалсан тромбоцитопенид ашиглахыг зөвшөөрсөн гэвч 2010 онд хойд Америк ба 2011 онд Европд бизнесийн шалтгаанаар үйлдвэрлэхээ түр зогсоосон. Шууд тромбин дарангуйлагч энгийн хянах боломжтой идэвхжсэн хэсгийн тромбопластины хугацааг тунгаас шалтгаалж нэмэгдүүлдэг. Гэсэн хэдий ч идэвхжсэн хэсгийн тромбопластины хугацаанд суурилсан энэ хүчин зүйлийг хянахад өөрчлөгдсөн коагуляпати, варфарин эмчилгээ ба элэгний эмгэгийн үед өөрчлөлттэй гарна. 

Argatroban бол нийлэгжүүлэн гарган авсан 2 талаасаа тромбины идэвхтэй хэсэгтэй холбогдох ба L аргинин амин хүчлээс гарган авсан бэлдмэл. Энэ бэлдмэл каталитик үйл ажиллагааг дарангуйлна. Үүний үйлдэл богино хугацаанд шууд эхлэх ба тогтвортой антикоагулянт үйлчилгээ 1-3 цагийн хооронд хадгалагдана. Стандарт хэрэглээ бол минутанд бүрт 2µг/кг-р бодож венийн судсаар хэрэглэнэ. Элэгний үйл ажиллагааны өөрчлөлттэй, яаралтай тусламж шаардсан өвчтөн ба зүрхний мэс засалд орсон өвчтөнд бага тунгаар эхэлж хэрэглэхийг зөвлөдөг. Яагаад гэвэл хагас задралын хугацаа богино, антикоагулянт үйлчилгээ эм хэрэглэсний дараагаар зогсдог. Хэрвээ эмийг прокоагулянтийн үйлчилгээ гарсан дараагаар хэрэглэхгүй бол гиперкоагуляпати эргэж үүсэх боломжтой33. Bivaliridin бол бүлэгнэлт үүсгэх тромбин, цусаар эргэлдэх фибрины идэвхтэй төвд хоёуланд холбогдох hirudin-ны аналоги юм. Үүний хагас задралын хугацаа богино (ойролцоогоор 25 миниут) ба бөөр, энзимийн дегидратацаар хоёулангаар гадагшилдаг. Үүнийг үргэлжлүүлэн шахуургаар хэрэглэнэ. Bivaliridin бол гепаринаас шалтгаалсан тромбоцитопенийн өгүүлэмжтэй, тийм эмгэгтэй өвчтөн ба зүрхний мэс заслын үед хэрэглэдэг антикоагулянт юм.

Lepirudin ба desirudin бол бас шууд дарангуйлах үйлдэлтэй. Фибринтэй холбогдсон тромбиныг дарангуйлах үйлчилгээтэй рекомбинант hirudin юм. Lepiridin бол их хэмжээгээр судлагдсан ба гепаринаас шалтгаалсан тромбоцитопенид ашиглахыг зөвшөөрсөн гэвч үйлдвэрлэгдээд удаагүй. Судалгааны дагуу гепаринаас шалтгаалсан тромбоцитопенид desirudin хэрэглэхийг хязгаарласан. Гэвч 15 мг эсвэл 30 мг аль нэг тунгаар арьсан дор 12 цагаар хэрэглэхийг зөвшөөрсөн. Гепаринаас шалтгаалсан тромбоцитопенийн эмчилгээний тун тогтоогдоогүй боловч цагт, кг жин тутамд 0.15-2.0 мг-р тохируулах, идэвхжсэн хэсгийн тромбопластины хугацаагаар тохируулах хүснэгтэнд үзүүлэв. 

Lepirudin ба desirudin бол бас шууд дарангуйлах үйлдэлтэй. Фибринтэй холбогдсон тромбиныг дарангуйлах үйлчилгээтэй рекомбинант hirudin юм. Lepiridin бол их хэмжээгээр судлагдсан ба гепаринаас шалтгаалсан тромбоцитопенид ашиглахыг зөвшөөрсөн гэвч үйлдвэрлэгдээд удаагүй. Судалгааны дагуу гепаринаас шалтгаалсан тромбоцитопенид desirudin хэрэглэхийг хязгаарласан. Гэвч 15 мг эсвэл 30 мг аль нэг тунгаар арьсан дор 12 цагаар хэрэглэхийг зөвшөөрсөн. 

Danaparoid

Danaparoid бол гепарины бус холимог, бага молекул жинтэй, сульфат глюкозамингликан болох гепарин сульфат, дерматан сульфат ба хондроитин сульфатыг найрлагандаа ихэвчлэн агуулсан. Danaparoid бол бүлэгнэлтийн Ха хүчин зүйлийг урт хугацаагаар антитромбин хамааралт байдлаар дарангуйлна. Энэ 2002 онд үйлдвэрлэгдэж US маркетаас гаргадаг яагаад гэвэл богино хангамжтай. Гэвч үүнийг Канад, Япон, Европ ба австралид гепаринаас шалтгаалсан тромбоцитопенид хэрэглэх боломжтой ба хэрэглэхийг зөвшөөрсөн. Гепаринаас шалтгаалсан тромбоцитопени эмгэгээс шалтгаалсан зарим эсрэгбиетэй danaparoid vitro орчинд хам холбогддог. Гэвч энэ ихэвчлэн эмнэлзүйн ач холбогдолтой. Anti-Xa хүчин зүйлийн үйл явцийг хяналтанд (danaparoid-ыг туршсан) цочмог бөөрний дутагдалтай өвчтөн ба 55-90 кг хооронд байхгүй өвчтөнд хянаж хэрэглэнэ. Danaparoid-ыг арьсан дор эсвэл венийн судсаар хэрэглэх ба ихсээр нэвтэрдэггүй. 

Fondaparinox

Fondaparinox бол синтетик, антитромбинтой холбогдсон өндөр молекулт сульфат, пентасахарид, идэвхжсэн бүлэгнэлтийн Х хүчин зүйлийг урт хугацаагаар дарангуйлах нөлөөтэй, гэвч тромбинд нөлөөлөхгүй. Fondaparinox бол арьсан дор тарихад хурдан шимэгддэг (<30 миниутанд) ба энэ хагас задралын хугацаанаас шалтгаалж өдөрт нэг удаа тарих тунтай. Эмчилгээний тун (5.0-10.0 мг арьсан дор) бол идэвхжсэн хэсгийн тромбопластины хугацааг хааяа уртасгадаг. Тийм боловч Fondaparinox ийлдсийн агуулагдах хэвийн хэмжээтэй, бүлэгнэлтийн Anti-Xa хүчин зүйлтэй ашиглахад хэмжих боломжтой. Ердийн бүлэгнэлтийн Anti-Xa хүчин зүйлийг хянах шаардлагагүй37. Жирэмсэн үед гепаринаас шалтгаалсан тромбоцитопенийн үед Fondaparinox-г хэрэглэхийг зөвшөөрдөг гэвч эмнэлзүйн туршлагаар хязгаарлагддаг. Fondaparinox хэрэглэхэд anti-PF4 эсрэгбие хэлбэржих боломжтой, гэсэн хэдий ч ерөнхийдөө шинэ хэлбэржсэн иммунокомплексоор ялтас идэвхжих боломжгүй. Fondaparinox холбоотой гепаринаас шалтгаалсан тромбоцитопени эмгэг цөөхөн өвчтөнд тодорхойлогдсон.

Витамин К антагонистын шилжилт

Гепарины шалтгаант тромбоцитопени бол венийн тромбоэмоли үүсгэх эрсдэлт хүчин зүйл юм. Яагаад гэвэл энэ эрсдэл бол үл эргэх хүндрэл. Бид шалтгаан тодорхойгүй гепарины шалтгаант тромбоцитопенитэй өвчтөнд 4-6 долоо хоног антикоагулянтийг үргэлжлүүлдэг ба тромбозтой өвчтөнд 3 сар хэрэглэнэ. Витамин К антагонист (жишээ нь warfarin) хэрэглэж эхлэхээс зайлсхийх хэрэгтэй, энэ үеэс байгалийн антикоагулянт болох protein C уураг хурдан багасч протромбины агууламж багасах онцлогтой байдаг. Гепарины нөлөөгөөр үүссэн тромбоцитопенийн цочмог үеийн дараа хэвийн хэмжээнд 1 удаа л эргэн очдог. Warfarin-ыг 5 мг тунгаар өдөрт аажим багасгаж хэрэглэх ба INR хэмжээг 2 ба 3 хооронд аваачих хэрэгтэй. Warfarin-ыг хамгийн багадаа 5 хоног парэнтерал замаар сонгож хэрэглэх ба INR 2-3 хооронд очихоос нааш эмчилгээний нөлөө үзүүлдэггүй. 

Шууд тромбин дарангуйлагчтай хамт хэрэглэх үед витамин К антагонистын тунг өөрчилнө. Ялангуяа argatroban хүчин зүйл хэрэглэхэд өөрчилдэг. Үүнээс шалтгаалж INR нэмэгдэнэ.

Эргэлзээтэй байдал

Гепарины нөлөөгөөр үүссэн тромбоцитопенийн эмчилгээний бэлдмэлд хамгийн боломжтой хувилбар одоогоор тодорхойгүй байна. Маш цөөхөн судалгаагаар энэ эмгэгтэй өвчтөнд төрөл бүрийн антикоагулянтын нотолгоонд суурилсан үр ашиг ба ач холбогдол харилцан адилгүй. Шууд тромбиныг дарангуйлагч ба daraparoid бэлдмэл бол эмнэлзүйн удирдамжинд хамгийн боломжтой эмчилгээ гэж заасан яагаад гэвэл томоохон проспектив судалгаагаар (судалгааны аргын хязгаарлалттай) судлагдсан. Гэвч энэ бэлдмэлийг хэрэглэхэд хянах үйл явцад анхаарах ба гепарины нөлөөгөөр үүссэн тромбоцитопенигүй өвчтөнд ховор хэрэглэдэг. Бид цус алдах эрсдэл хавсарсан, гепарины нөлөөгөөр үүссэн тромбоцитопени оношлогдсон өвчтний аюулгүй эмчилгээний хамгийн тохиромжтой хувилбар бол гепарины бүлгийн бус антикоагулянт хэмээн үздэг. Энэ асуудал цаашид улам бүр маргаан дагуулсаар байна яагаад гэвэл гепарины нөлөөгөөр үүссэн тромбоцитопени бол хааяа л төгс оношлогдоно. 

Манай практикт fondaparinux хэрэглэхэд цус алдах эрсдэл багасах ба богино хугацаанд ач холбогдолтой байдаг. FDA зөвшөөрөөгүй байсан ч бөөрний үйл ажиллагаа хэвийн өвчтөнд одоогоор хэрэглэж байна. Бид бөөрний үйл ажиллагааны алдагдалтай өвчтөнд argatroban хэрэглэхийг зөвлөдөг. Ихэвчлэн argatroban хагас задралын хугацаа богинотой бэлдмэл тул инвазив процедур шаардлагатай өвчтөн хэрэглэхэд зохимжтой. Өвчтөнд тромбоцитын тоог хянах явцад гепарин агуулсан холимогийг хэрэглэж эрт оношлох, гепарины нөлөөгөөр үүссэн тромбоцитопенийн эмчилгээг эрт эхлэх боломжтой болно. Гэвч шаардлагагүй сорилын үр дүнг хянахад төлбөрийн хэмжээ нэмэгдэх, өвчтөнд төвөгтэй ба гепарин эмчилгээг зогсооход зохисгүй байдаг. Ямар ч судалгаа хийхэд ийм асуудал үүсдэг ба тийм учраас хяналт тавих нь маргаан дагуулсаар байна. 

Анализыг дүгнэхэд саяханы American College of Chest Physicians (ACCP) эмнэлзүйн удирдамжийн хэсэгт гепаринаас шалтгаалсан тромбоцитопенийн эмчилгээ ба урьдчилан сэргийлэхдээ тромбоцитын тоог (2-3 хоногт, 4-14 хоног бүр тромбоцитын тоо, бүлэгнэлт хянах эсвэл гепариныг зогсоох зэргийн аль нэг арга хэмжээг авна) хянах нь гепаринаас шалтгаалсан тромбоцитопенийн 1%-с их үед (хагалгааны дараах өвчтөнд урьдчилан сэргийлэх эсвэл эмчилгээний фраклагдаагүй гепарин эсвэл зүрхний мэс заслын дараа фракцлагдаагүй гепарин эсвэл бага молекулт гепарин хоёрын аль нэгийг хэрэглэнэ) илүү ач холбогдолтой. Саяхан vitro орчинд хангалтгүй эсвэл эмнэлзүйн туршлагаар гепаринаас шалтгаалсан тромбоцитопенийн менежментэд шинээр тромбиныг ууж хэрэглэх эсвэл бүлэгнэлтийн Xa хүчин зүйлийг дарангуйлагчийг нотолгоонд суурилсан байдлаар хэрэглэдэг. Проспектив когорт судалгаагаар гепаринаас шалтгаалсан тромбоцитопенийн менежментэд rivaroxaban хэрэглэхдээ үр ашиг ба ач холбогдолыг үнэлдэг (ClinicalTrials.gov number, NCT01598168). 

Удирдамж

Гепаринаас шалтгаалсан тромбоцитопенийн удирдамжийн талаар ACCP10 ба Гематологийн Британийн стандартын комиссын Гемостаз, Тромбозын ажлын хэсэгт ажилласан43. ACCP зааснаар бөөрний үйл ажиллагаа хэвийн өвчтөнд гепарины бус антикоагулянт argatroban, lepirudin, эсвэл danaparoid хэрэглэхийг зөвлөдөг ба бөөрний үйл ажиллагааны өөрчлөлттэй өвчтөнд гепарины бус антикоагулянт эмэнд argatroban хэрэглэхийг зөвлөдөг. Британийн удирдамжинд Lepirudin ба ханасан тунгаар danaparoid зөвлөдөг гэвч argatroban-ыг Англид зөвлөмжинд оруулж бичээгүй байдаг. 

Дүгнэлт ба Зөвлөмж

Өвчтөнд гепаринаас шалтгаалсан тромбоцитопени оношлогдох боломж өндөр. Бид оношилгоог тромбоцит идэвхжүүлэх, серотонин ялгаруулах сорилоор хийдэг. Гэвч хэрвээ энэ сорил хийх боломжгүй бол anti-PF4-гепарины эсрэгбие болох IgG өндөр мэдрэг тул өвчтөнг хангалттай оношлох боломжтой болдог. Эмчилгээнд гепариныг шууд зогсоох ба гепарины бус антикоагулянтыг эмчилгээний тунгаар эхэлдэг. Бөөрний үйл ажиллагаа хэвийн үед бид арьсан дор өдөрт 1 удаа fondaparinux-ыг 7.5 mg тунгаар зөвлөдөг. Тромбоцитын тоог нягт хянаж байх хэрэгтэй ба витамин К антагонистыг тромбоцитын тоо доод талдаа 150×109/л хэмжээнд очиход эхэлдэг. Fondaparinux ба витамин К антагонистыг хэрэглэхдээ эмчилгээний 2-5 өдөр дараалан INR хянах хэрэгтэй. 

Гепаринаас шалтгаалсан тромбоцитопенитэй тромбозтой өвчтөнд витамин К антагонистыг 3 сар үргэлжлүүлэхийг зөвлөдөг. Өвчтөнд гепаринаас шалтгаалсан тромбоцитопени оношлогдсоны дараах 3-4 сар ихэвчлэн гепаринаас зайлсхийхийг зөвлөдөг ба цаашид гепарин шаардлагатай бол нарийн мэргэжлийн эмчид үзүүлнэ.